Farmacia
An�lisis medicamentos falsos

Somos un fabricante farmac�utico de pastillas, que cada vez toma en consideraci�n las medicinas falsificadas. Hemos recibido las tabletas que sospechamos son una falsificaci�n, pero el examen de la composici�n a granel no ha mostrado ninguna diferencia significativa. �Pod�an las t�cnicas emergentes del an�lisis ser utilizadas para determinar la diferencia entre los productos copiados y los genuinos?

La respuesta es s�, si el proceso de fabricaci�n es diferente. Sin embargo, antes de entrar en espec�ficaciones debemos definir los f�rmacos falsificadas, explicamos el fondo y porqu� son un problema tan grande.

La amenaza

La falsificaci�n fue reconocida por la Organizaci�n Mundial de la Salud en 1985 y la agencia estima que las ventas de medicinas fraudulentas alcanzar�n $75 mil millones (�47.9 mil millones) en el a�o 2010¹. Actualmente, los productos farmac�uticos falsificados se cree que suponen el 10% de la cadena de suministro global y hasta el 70% en algunos pa�ses en v�as de desarrollo. Incluso en los E.E.U.U., un pa�s reconocido por tener algunas de las regulaciones m�s rigurosas para la industria farmac�utica, la venta de medicinas falsificadas se estim� en $32 mil millones (�20.4 mil millones) en 2006.

Mientras que el efecto directo es sobre los beneficios de la compa��a farmac�utica es importante, el problema m�s importante son los riesgos para la salud. En el mejor caso la droga falsificada se realiza como el art�culo genuino sin efectos secundarios, en el panorama del peor caso la droga falsificada da lugar a muerte.

Actualmente, las drogas falsificadas se pueden considerar en varias categor�as:

* productos sin los ingredientes activos

* productos con cantidades incorrectas de ingredientes activos

* productos con los ingredientes incorrectos

* productos con las cantidades correctas de ingredientes activos pero con el empaquetado falso

* productos con niveles de impurezas y de contaminantes

* copias del producto original.

Las drogas falsificadas en la composici�n qu�mica o con contaminantes se pueden investigar por una gama de t�cnicas tales como de resonancia magn�tica nuclear(RMN), espectrometr�a de infrarrojo pr�ximo, cromatograf�a de capa fina, desorci�n por ionizaci�n electrost�tica, espectroscopia Raman, de la difracci�n de rayos X y espectrometr�a de masas - cromatograf�a l�quida. Sin embargo, los que contienen los ingredientes correctos en las cantidades correctas (es decir, copias de la original) son m�s dif�ciles de identificar mientras que potencialmente son tan mortales como los que tienen los ingredientes incorrectos.

En relaci�n con la pregunta inicial, necesitamos entender porqu� las medicinas con los ingredientes correctos en las cantidades correctas son un problema.

Al principio, estos f�rmacos pueden parecer no tener las mismas preocupaciones para la salud que otros tipos de medicinas falsificadas, sino que son los beneficios de las compa��as farmac�uticas los que sufren debido a la pr�ctica de copiado de originales. El que una medicina contenga los mismos ingredientes que una original no significa que actuar�n de la misma manera o, m�s exacto, tendr�n los mismos efectos sobre la persona que la toma. Los f�rmacoss se dise�an especialmente para lanzar los principios activos en tiempos adecuados si la composici�n es correcta, pero si la distribuci�n de la falsificaci�n es diferente entonces producen efectos indeseados.

Encontrar el m�todo

En lo referente a la pregunta, nos centraremos solamente en las formas de dosificaci�n tabletas (pastillas) s�lidas.

Hay dos procesos principales de fabricaci�n para las tabletas farmac�uticas:

* Granulaci�n - un proceso por el cual las part�culas dentro de una formulaci�n se agrandan para facilitar el flujo de caracter�sticas en un f�rmaco particular. Esto puede ser realizado usando una t�cnica mojada o seca de la granulaci�n que utilice la presi�n mec�nica para crear el efecto deseado.

* Compresi�n directa - un proceso que no requiere la aglomeraci�n de part�culas, en lugar de ingredientes activos y de excipientes se comprimen en una composici�n espec�fica para lograr la dosificaci�n correcta.

Los factores principales que se considerar�n al determinar un proceso de la fabricaci�n de la tableta son:

* caracter�sticas del flujo

* uniformidad de la mezcla

* caracter�sticas de la compresi�n

* necesidad para la disposici�n controlada de la medicina

* Requisitos de homogeneidad de la medicina

* Intensidad necesaria de part�culas

* condiciones durante la fabricaci�n del producto

* coste

* simplicidad del proceso

* degradaci�n de materias primas referentes a la �poca de la fabricaci�n

* requisitos de cargamento del f�rmaco.

Cuadro 1 espectros de ToFSIMS de una tableta farmac�utica.

Los falsificadores utilizan generalmente el proceso m�s barato y m�s f�cil para fabricar los f�rmacos en vez del m�s eficaz y exacto. La determinaci�n del proceso se ha utilizado para probar cu�l es la medicina original y cu�l es una falsificaci�n. Aqu� es donde el an�lisis superficial puede ayudar.

Archivo del hecho de la t�cnica: ToFSIMS

�C�mo distinguimos el proceso de fabricaci�n cuando la composici�n a granel es igual? La distribuci�n del lubricante puede ser diferente dependiendo del proceso de fabricaci�n. En la granulaci�n, el lubricante se agrega a los gr�nulos antes de la compresi�n y cubre la superficie del gr�nulo, mientras que en la compresi�n directa el lubricante se distribuye m�s uniformemente. Esta diferencia permite al an�lisis superficial determinar el proceso de fabricaci�n.

Localizaci�n de la diferencia

Paso 1: prepare las tabletas. Las tabletas con los ingredientes id�nticos fueron formadas usando la granulaci�n y compresi�n directa. Una serie de superficies fracturadas se exponen para el an�lisis como las superficies de muchas tabletas farmac�uticas son tratadas, uniformes y no representativas de la distribuci�n a granel. Un escalpelo fue utilizado en atm�sfera controlada "para agrietar" las tabletas, apareciendo una superficienueva no contaminada que era analizada inmediatamente.

Paso 2: identifique la especie presente en la superficie de la fractura. La espectrometr�a "Spectral Time-of-Flight Secondary Ion Mass Spectrometry (ToFSIMS)" fue utilizada para identificar el diluyente (es decir por ejemplo, si est� la tableta en fosfato de calcio o en una formulaci�n basada en celulosa), el principio activo y el lubricante en la superficie de la fractura para cada tableta.

El cuadro 1 muestra la parte de un espectro de general ToFSIMS de un diluyente basado en celulosa.

Paso 3: cuantifique la especie presente en la superficie de la fractura. La espectroscopia est�ndar fotoelectr�nica de rayos X fue utilizada para cuantificar los elementos, as� como sus estados de oxidaci�n (es decir, el porcentaje del carb�n en enlaces C-C y enlaces C-O), presentes en la superficie de la fractura.

Paso 4: determine el proceso de fabricaci�n. Una vez que la informaci�n de los pasos 1-3 se obtiene, el proceso de fabricaci�n puede ser resuelto. No es tan directo como comparar la composici�n, que ya sabemos que es igual. Este m�todo utiliza una ecuaci�n m�s compleja que considera la composici�n del diluyente, tambien la cantidad de lubricante en la superficie de la fractura.

Paso 5: confirmaci�n adicional. Si la confirmaci�n adicional es necesaria, puede ser utilizado ToFSIMS. La imagen de ToFSIMS proporciona mapas moleculares codificados en color de la superficie de la fractura. Seg�n lo mencionado previamente, el lubricante se distribuye de forma diferente dependiendo del proceso de fabricaci�n. Siguiendo la traza del lubricante en la superficie, las diferencias entre los f�rmacos genuinos y falsificados pueden ser identificadas.


Cuadro 2 imagen de ToFSIMS de una secci�n representativa de una tableta farmac�utica.

El cuadro 2 muestra una imagen de ToFSIMS de una tableta farmac�utica gen�rica donde la parte externa est� coloreada azul, la matriz interna se muestra en verde con la base central que contiene el ingrediente farmac�utico activo en rojo.

En conclusi�n, mientras que las t�cnicas superficiales del an�lisis no pueden identificar directamente una tableta falsificada pueden investigar el proceso de fabricaci�n, que puede llevar a la identificaci�n de una tableta falsificada en comparaci�n con un producto original.

Referencias

1 www.who.int/mediacentre/news/releases/2006/pr09/en/

Fuente: Pharmaceutical Technology Europe, vol 20, n� 9